Guía para principiantes sobre los senolíticos (Senolytics)
En la última década, una clase de compuestos llamados senolíticos (senolytics) ha pasado de los experimentos con animales a los ensayos clínicos en humanos, apuntando a uno de los mecanismos más concretos que se cree que impulsan el envejecimiento biológico. La investigación sugiere ahora que la eliminación selectiva de una categoría específica de células disfuncionales puede reducir la inflamación crónica y, en ciertos grupos de población, ralentizar el deterioro tisular [1]. Entender qué son los senolíticos, cómo funcionan y qué muestran realmente los primeros datos en humanos es información de contexto útil para cualquier persona que siga el campo de la ciencia de la longevidad.
¿Qué son las células senescentes?
La senescencia celular (cellular senescence) es un estado biológico en el que una célula abandona permanentemente el ciclo normal de crecimiento y división. Esta salida no es muerte celular. La célula permanece metabólicamente activa pero pierde la capacidad de replicarse, y comienza a producir un cóctel característico de proteínas secretadas conocido como fenotipo secretor asociado a la senescencia, o SASP [8].
El SASP incluye más de 100 factores secretados, entre ellos citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6), la interleucina-8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alpha), junto con metaloproteasas de matriz como MMP-3 y MMP-9 [8]. Estas moléculas no se quedan confinadas en la célula senescente. Se difunden hacia el exterior, promoviendo la inflamación en el tejido circundante y, en un proceso llamado senescencia paracrina (paracrine senescence), empujando a las células vecinas hacia un estado senescente también.
Las células senescentes se identifican por marcadores moleculares: p16INK4A y p21CIP1 son los más utilizados. Una investigación publicada en 2024 aclara que las poblaciones con alto p21 y alto p16 representan tipos de células distintos con diferentes distribuciones tisulares y distintas asociaciones con enfermedades específicas, incluidos los trastornos metabólicos y las afecciones cardiovasculares . Esta distinción importa para cómo los investigadores diseñan las intervenciones senolíticas.
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La senescencia no es puramente perjudicial. El SASP tiene roles beneficiosos establecidos en la cicatrización de heridas y la supresión de tumores, donde la senescencia transitoria actúa como señal para la reparación tisular y la vigilancia inmune [8]. El problema biológico surge con la acumulación crónica. A medida que la capacidad del sistema inmune para eliminar células senescentes disminuye con la edad, estas células se acumulan en los tejidos, pasando de ser una herramienta de reparación a corto plazo a una fuente persistente de ruido inflamatorio que la investigación sugiere que contribuye a múltiples afecciones relacionadas con la edad [8].
¿Cómo actúan los senolíticos sobre las células senescentes?
Las células senescentes presentan una paradoja: producen señales SASP que incluyen factores proapoptóticos, pero aun así sobreviven. La razón reside en una red de mecanismos de supervivencia denominados colectivamente vías antiapoptóticas de células senescentes, o SCAPs [10].
Las SCAPs incluyen las proteínas de la familia BCL-2 (BCL-2, BCL-xL, BCL-W), el eje de señalización PI3K/AKT, la proteína de choque térmico HSP90 y la interacción FOXO4-p53. Estas vías contrarrestan las propias señales apoptóticas de la célula y mantienen vivas a las células senescentes [10]. Los senolíticos explotan esta dependencia: cada compuesto actúa sobre una o más SCAPs para restaurar la sensibilidad apoptótica específicamente en las células senescentes, mientras que las células no senescentes, que dependen de vías de supervivencia diferentes, en gran medida no se ven afectadas.
La combinación más estudiada es dasatinib más quercetina (D+Q). El dasatinib (dasatinib) es un inhibidor de la tirosina quinasa aprobado por la FDA que interrumpe la señalización del receptor de efrina y la quinasa AXL que alimenta la supervivencia dependiente de BCL-2 en las células senescentes [10]. La quercetina (quercetin), un polifenol de origen natural que se encuentra en frutas y verduras, inhibe tanto PI3K como BCL-2 directamente [10]. Sus mecanismos son complementarios: el dasatinib es más eficaz en las células epiteliales senescentes, la quercetina en las células endoteliales y los macrófagos senescentes, lo que hace que la combinación tenga una cobertura tisular más amplia que cualquiera de los compuestos por sí solos [7].
La fisetina (fisetin), otro polifenol flavona, inhibe de manera similar PI3K/AKT y BCL-2, con actividad adicional que puede reducir el SASP sin requerir la eliminación completa de las células senescentes (una propiedad a veces llamada actividad senomórfica) [10]. Navitoclax (ABT-263), un inhibidor farmacéutico de BCL-2/BCL-xL/BCL-W, logra potentes efectos senolíticos pero causa depleción plaquetaria dependiente de la dosis mediante la inhibición de BCL-xL, lo que limita su uso en poblaciones sanas en la actualidad [7].
El protocolo de dosificación importa tanto como la selección del compuesto. El enfoque intermitente de "hit-and-run" (golpear y correr) — típicamente dos a tres días consecutivos de tratamiento seguidos de un período de descanso de dos a cuatro semanas — está específicamente diseñado para permitir que la homeostasis tisular se recupere entre ciclos. La exposición continua a senolíticos puede deteriorar la cicatrización de heridas al eliminar las células senescentes transitorias que forman parte de la reparación normal del tejido [2]. Todos los ensayos en humanos hasta la fecha han utilizado dosificación intermitente en lugar de continua.
Lo que muestran los ensayos clínicos en humanos
La investigación senolítica en humanos ha progresado desde estudios de viabilidad de un solo brazo hasta pequeños ensayos controlados aleatorizados en los últimos siete años. Los datos son de etapa temprana, pero varios hallazgos se han replicado en grupos independientes.
El ensayo fundamental en humanos por primera vez de Hickson et al. inscribió a nueve adultos con enfermedad renal diabética (edad media 68,7 años) y administró un único curso de tres días de dasatinib 100 mg más quercetina 1000 mg. El análisis del tejido adiposo y cutáneo once días después mostró una reducción del 35% en las células senescentes p16INK4A positivas en el tejido adiposo, una reducción del 62% en las células positivas a la beta-galactosidasa asociada a la senescencia, y disminuciones significativas en los marcadores SASP circulantes, incluidos IL-1alpha, IL-6, MMP-9 y MMP-12 [1]. Esta fue evidencia histológica directa de que un breve curso oral de senolíticos podía reducir la carga de células senescentes en el tejido humano.
El ensayo controlado aleatorizado de fase 2 de Farr et al. en 60 mujeres posmenopáusicas probó D+Q intermitente durante 20 semanas. El punto final primario de resorción ósea no difirió significativamente entre los grupos a nivel global del estudio. Sin embargo, en un análisis exploratorio preespecificado de mujeres con alta carga de células senescentes basal, el grupo de tratamiento mostró un aumento estadísticamente significativo del +2,7% en la densidad mineral ósea (DMO) del radio (p=0,004) y elevaciones del marcador de formación ósea P1NP [4]. Este hallazgo en el subgrupo sugiere que la carga de células senescentes basal puede ser un predictor importante de quién responde al tratamiento.
Para las aplicaciones neurológicas, Gonzales et al. establecieron en un estudio de fase 1 de cinco participantes que el dasatinib atraviesa la barrera hematoencefálica en el 80% de los participantes, alcanzando concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de 0,281 a 0,536 ng/mL [3]. La quercetina no se detectó en el LCR, lo que sugiere que cualquier efecto neurológico en la terapia combinada probablemente esté mediado por el dasatinib. Un piloto posterior de 12 participantes de Millar et al. informó que los participantes en riesgo de enfermedad de Alzheimer que comenzaron el estudio con las puntuaciones cognitivas más bajas mostraron una mejora estadísticamente significativa de 2,0 puntos en la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA; IC del 95%: 0,1 a 4,0), con la reducción de TNF-alpha correlacionando con la mejora cognitiva (r=-0,65, p=0,02) [5].
Los datos del reloj epigenético añaden un matiz interpretativo importante. Un estudio longitudinal de Lee et al. encontró que D+Q causó aumentos significativos en los relojes de edad epigenética de primera generación a los tres meses (reloj PC Horvath, p=6,7x10-6), lo que generó preocupación entre algunos investigadores. Sin embargo, los relojes predictivos de segunda y tercera generación (GrimAge y DunedinPACE) permanecieron estables durante todo el estudio, lo que sugiere que los cambios en el reloj de primera generación reflejan patrones alterados de metilación del ADN asociados con la eliminación de la senescencia en lugar de una aceleración genuina del envejecimiento biológico. Añadir fisetina al protocolo mitigó sustancialmente los cambios en el reloj de primera generación observados con D+Q solo [11]. Estos hallazgos destacan los límites de interpretar los datos del reloj epigenético en el contexto de intervenciones que alteran específicamente las firmas de metilación relacionadas con la senescencia.
Efectos secundarios y seguridad
El registro de seguridad de los ensayos en humanos de D+Q hasta la fecha es notable por la ausencia de eventos adversos graves en todos los estudios publicados [2, 3, 4, 5]. Esto no significa que los compuestos no tengan efectos que valga la pena monitorizar.
En el ensayo aleatorizado de fase 1 para FPI de Nambiar et al., se informaron trastornos del sueño y ansiedad en cuatro de los seis participantes del brazo D+Q en comparación con cero de los seis del brazo placebo [2]. Estos hallazgos son consistentes con los efectos secundarios conocidos del dasatinib, que tiene un perfil clínico establecido por su uso como medicamento oncológico. Las perturbaciones fueron leves y no resultaron en ninguna interrupción del estudio.
Navitoclax tiene un perfil de riesgo sustancialmente diferente. Su mecanismo de acción — la inhibición directa de BCL-xL — desencadena la apoptosis en las plaquetas, que dependen de BCL-xL para su supervivencia. La trombocitopenia (reducción del recuento de plaquetas) dependiente de la dosis ocurrió a tasas altas en los ensayos oncológicos y sigue siendo la razón principal por la que navitoclax no se considera un candidato para su uso en personas por lo demás sanas en esta etapa [7]. Los investigadores están estudiando análogos de navitoclax diseñados para preservar BCL-xL mientras retienen la actividad inhibidora de BCL-2.
Para la fisetina, el estudio piloto en diez adultos sanos mayores de 50 años informó cero eventos adversos durante un protocolo de seis meses [6]. Esto es consistente con la tolerabilidad general de la fisetina en estudios en humanos, aunque la baja base de evidencia significa que no se puede tomar como una verificación de seguridad definitiva. El ensayo STOP-Sepsis planificado, que administrará fisetina a 20 mg/kg a pacientes de UCI de edad avanzada, se espera que proporcione datos de seguridad más rigurosos en una población médicamente vulnerable [12].
El dasatinib tiene perfiles de interacción farmacológica bien establecidos por su uso oncológico. Es un sustrato de CYP3A4 e interactúa con anticoagulantes, inhibidores de la bomba de protones, antiácidos y agentes que prolongan el QT [7, 10]. La quercetina puede inhibir CYP3A4 y la P-glucoproteína, alterando potencialmente los niveles plasmáticos de fármacos coadministrados, incluidas las estatinas, la ciclosporina y la warfarina [10]. Cualquier persona que tome medicamentos con receta que considere la suplementación senolítica requeriría una revisión detallada de las interacciones farmacológicas, un proceso que requiere supervisión clínica.
Para empezar: lo que necesitas saber
Los datos de ensayos clínicos en humanos para los senolíticos son tempranos pero coherentes. Para alguien que se acerca a este tema como no experto, comprender el estado actual de la evidencia es más útil que desestimar la investigación o exagerar su madurez.
La base de evidencia es más sólida para la combinación dasatinib-más-quercetina en poblaciones con carga de enfermedad establecida. Todos los hallazgos positivos de los ensayos han provenido de individuos con afecciones identificables — enfermedad renal diabética, FPI, riesgo de enfermedad de Alzheimer, pérdida ósea posmenopáusica — o de análisis de subgrupos estratificados por alta carga de células senescentes basal [1, 4, 5]. Ningún ensayo a gran escala completado ha probado aún D+Q en adultos sanos de mediana edad como medida preventiva, lo que significa que la extrapolación a poblaciones de envejecimiento saludable es especulativa en esta etapa.
El dasatinib es un fármaco de venta con receta en la mayoría de los países, lo que significa que el acceso al protocolo D+Q fuera de un ensayo clínico requiere la participación de un médico. La quercetina y la fisetina están disponibles como suplementos de venta libre en muchos mercados. Sin embargo, las dosis utilizadas en los ensayos (quercetina a 1000-1250 mg por día de tratamiento, fisetina a 500 mg al día durante una semana al mes) son sustancialmente más altas que las que se encuentran en las formulaciones de suplementos típicas, y la biodisponibilidad varía considerablemente según la formulación. La investigación sugiere que la quercetina y la fisetina de grado suplemento tienen una absorción menor y más variable que los compuestos de grado farmacéutico utilizados en los ensayos [7].
Medir la carga individual de células senescentes todavía no es una prueba clínica estandarizada. Los resultados del subgrupo del ensayo óseo de Farr et al. sugieren que la respuesta al tratamiento puede depender en gran medida de cuánta acumulación de células senescentes tiene una persona en el momento basal [4]. Sin un biomarcador validado y accesible para la carga de células senescentes, predecir quién es probable que se beneficie de cualquier protocolo dado sigue siendo difícil. Varios grupos de investigación están trabajando hacia paneles de biomarcadores de senescencia basados en sangre accesibles, pero ninguno ha alcanzado aún el uso clínico rutinario.
El campo está avanzando rápidamente. El ensayo STOP-Sepsis (n=220) representa el primer ensayo senolítico aleatorizado multicéntrico y se espera que proporcione datos de seguridad y eficacia más robustos de una población más grande y diversa [12]. Una consulta clínica con un médico que siga la literatura de medicina de la longevidad es el punto de partida apropiado para cualquiera que considere la suplementación senolítica, tanto para evaluar el contexto individual como para revisar cualquier interacción medicamentosa.
Preguntas frecuentes
¿Cuáles son los senolíticos más estudiados para suplementos?
La combinación de dasatinib más quercetina tiene los datos de ensayos clínicos en humanos más completos, con estudios de fase 1 y fase 2 publicados en múltiples afecciones. La fisetina tiene un pequeño estudio piloto en adultos mayores sanos y un ensayo en curso de gran escala en pacientes con sepsis. Navitoclax tiene datos preclínicos y oncológicos significativos pero conlleva un riesgo de toxicidad plaquetaria que limita su uso fuera de esos contextos. Entre los suplementos disponibles comercialmente, la quercetina y la fisetina son los más accesibles, aunque las dosis y formulaciones utilizadas en los ensayos en humanos difieren de la mayoría de los productos de venta libre [1, 6, 7].
¿Con qué frecuencia hay que tomar los senolíticos?
Los ensayos en humanos han utilizado protocolos intermitentes de "hit-and-run" en lugar de dosificación diaria. Los esquemas en los estudios publicados van desde un único curso de tres días (como en el ensayo D+Q por primera vez en humanos) hasta dos días consecutivos cada dos semanas durante doce semanas [1, 5]. La justificación de la dosificación intermitente es permitir que la homeostasis tisular, incluidos los procesos normales de reparación de heridas que dependen de células senescentes transitorias, se recupere entre los ciclos de tratamiento [2]. La dosificación continua diaria no se ha probado en ensayos senolíticos en humanos.
¿Pueden los senolíticos ralentizar el envejecimiento en personas sanas?
La respuesta corta es que la evidencia actual aún no aborda esta pregunta directamente. Todos los hallazgos positivos de ensayos publicados han sido en poblaciones con carga elevada de células senescentes debido a una enfermedad relacionada con la edad, o en subgrupos identificados por alta carga de células senescentes basal [4, 5]. El estudio del reloj epigenético sugiere que si bien D+Q elimina las células senescentes, sus efectos sobre las métricas del envejecimiento biológico son complejos y dependientes del contexto [11]. Los estudios diseñados específicamente para probar los senolíticos en adultos sanos de mediana edad como intervenciones preventivas aún no han reportado resultados.
¿Es seguro tomar senolíticos con otros suplementos o medicamentos?
Esto depende completamente de los compuestos específicos y del régimen de medicación del individuo. El dasatinib tiene interacciones bien documentadas con fármacos metabolizados por CYP3A4, anticoagulantes y antiácidos. La quercetina puede alterar el metabolismo de las estatinas, la ciclosporina y la warfarina a través de la inhibición de CYP3A4 y la P-glucoproteína [10]. La fisetina tiene una estructura flavona similar a la quercetina y puede compartir algunas de estas interacciones, aunque los datos de interacción clínica para la fisetina son limitados [6]. Una revisión clínica de las interacciones farmacológicas es esencial antes de combinar cualquier compuesto senolítico con medicamentos con receta.
¿Cuál es la diferencia entre un senolítico y un senomórfico?
Un senolítico (senolytic) induce selectivamente la apoptosis (muerte programada) en las células senescentes, eliminándolas del tejido. Un senomórfico (senomorphic) — también llamado inhibidor del SASP — no mata las células senescentes pero suprime sus secreciones inflamatorias, reduciendo el daño posterior del SASP sin eliminar las células en sí mismas. Algunos compuestos, incluida la fisetina, pueden tener propiedades tanto senolíticas como senomórficas dependiendo de la dosis y el tipo de célula [10]. Los senomórficos pueden ser más adecuados para contextos en los que las células senescentes transitorias desempeñan un papel beneficioso, como la cicatrización activa de heridas.
Referencias
[1] Hickson LJ et al. "Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease." EBioMedicine, 2019. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.08.069. PMID: 31542391.
[2] Nambiar A et al. "Senolytics dasatinib and quercetin in idiopathic pulmonary fibrosis: results of a phase I, single-blind, single-center, randomized, placebo-controlled pilot trial on feasibility and tolerability." EBioMedicine, 2023. DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104481. PMID: 36857968.
[3] Gonzales MM et al. "Senolytic therapy in mild Alzheimer's disease: a phase 1 feasibility trial." Nature Medicine, 2023. DOI: 10.1038/s41591-023-02543-w. PMID: 37679434.
[4] Farr JN et al. "Effects of intermittent senolytic therapy on bone metabolism in postmenopausal women: a phase 2 randomized controlled trial." Nature Medicine, 2024. DOI: 10.1038/s41591-024-03096-2. PMID: 38956196.
[5] Millar CL et al. "A pilot study of senolytics to improve cognition and mobility in older adults at risk for Alzheimer's disease." EBioMedicine, 2025. DOI: 10.1016/j.ebiom.2025.105612. PMID: 40010154.
[6] Lee E & Burns M. "The Effects of Fisetin on Reducing Biological Aging: A Pilot Study." Alternative Therapies in Health and Medicine, 2024. PMID: 39269340.
[7] Nayeri Rad A & Grillari J. "Current senolytics: Mode of action, efficacy and limitations, and their future." Mechanisms of Ageing and Development, 2024. DOI: 10.1016/j.mad.2023.111888. PMID: 38040344.
[8] Wang B et al. "The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications." Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2024. DOI: 10.1038/s41580-024-00727-x. PMID: 38654098.
[9] Yan J et al. "The role of p21 in cellular senescence and aging-related diseases." Molecular Cells, 2024. DOI: 10.1016/j.mocell.2024.100113. PMID: 39304134.
[10] Hu L et al. "Why Senescent Cells Are Resistant to Apoptosis: An Insight for Senolytic Development." Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2022. DOI: 10.3389/fcell.2022.822816. PMID: 35252191.
[11] Lee E et al. "Exploring the effects of Dasatinib, Quercetin, and Fisetin on DNA methylation clocks: a longitudinal study on senolytic interventions." Aging (Albany NY), 2024. DOI: 10.18632/aging.205581.
[12] Farr JN et al. "Senolytics To slOw Progression of Sepsis (STOP-Sepsis) in elderly patients: Study protocol for a multicenter, randomized, adaptive allocation clinical trial." Trials, 2024. DOI: 10.1186/s13063-024-08474-2. PMID: 39434114.
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