¿Qué Es la Fisetina y Puede Eliminar Células Senescentes?
Neil Tuckwell·· min read
¿Qué Es la Fisetina y Puede Eliminar Células Senescentes?
La fisetina (fisetin, 3,3',4',7-tetrahidroxiflavona) es un flavonoide (flavonoid) de origen natural presente en alimentos cotidianos como las fresas, manzanas y caquis, pero ha captado la seria atención de los investigadores en longevidad por una razón biológica precisa. Entre diez flavonoides evaluados para determinar su actividad senolítica, la fisetina se clasificó como el más potente, reduciendo la carga de células senescentes en múltiples tejidos en modelos preclínicos [1]. El campo de los senolíticos (senolytics) —compuestos que eliminan selectivamente las disfuncionales "células zombis" que se acumulan con la edad— es todavía joven, y la fisetina se encuentra en su frontera: mecanísticamente convincente, en las primeras etapas de ensayos clínicos en humanos, y aún sin validación de grandes estudios controlados aleatorizados.
¿Qué Es la Fisetina?
La fisetina pertenece a la subclase de flavonoles (flavonols) de los polifenoles (polyphenols), compartiendo características estructurales con la quercetina (quercetin) y la luteolina (luteolin). Se encuentra de forma natural en las fresas (la fuente dietética más rica), manzanas, caquis, uvas, cebollas y pepinos, aunque las concentraciones alcanzables solo a través de la dieta son muy inferiores a las utilizadas en entornos de investigación. Como suplemento, generalmente se vende en dosis que van de 100 mg a 500 mg por cápsula.
Lo que distingue a la fisetina dentro de la familia de los polifenoles es su selectividad hacia las células senescentes. A diferencia de los antioxidantes generales que interactúan con una amplia gama de objetivos celulares, la fisetina explota una vulnerabilidad específica en las células senescentes: su dependencia de proteínas de supervivencia antiapoptóticas (anti-apoptotic). Esta focalización selectiva es lo que define la acción senolítica y separa a la fisetina de los compuestos antiinflamatorios o antioxidantes generales [4].
Las células senescentes son células que han dejado de dividirse permanentemente —típicamente en respuesta al daño del ADN, el estrés oxidativo o el acortamiento de los telómeros. Resisten la muerte celular programada mientras secretan un cóctel dañino de citoquinas (cytokines) inflamatorias, proteasas (proteases) y factores de crecimiento que se conoce colectivamente como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP, Senescence-Associated Secretory Phenotype). A medida que la carga de células senescentes aumenta con la edad, se cree que la inflamación crónica impulsada por el SASP contribuye a la disfunción tisular, el envejecimiento cardiovascular, las enfermedades metabólicas y la neurodegeneración .
This content is for informational purposes only and is not intended as medical advice, diagnosis, or treatment. Always consult a qualified healthcare provider before starting any supplement or making changes to your health regimen.
Related Articles
Longevity Science
Los 5 Mejores Suplementos de Longevidad Respaldados por la Ciencia
¿Qué suplementos de longevidad tienen datos de ensayos clínicos reales? Clasificamos los 5 mejores por solidez de evidencia, desde omega-3 hasta espermidina.
La fisetina fue formalmente identificada como un senolítico en un estudio fundamental de 2018 de Yousefzadeh et al., que examinó diez flavonoides en múltiples sistemas experimentales. Fue el único compuesto que redujo significativamente los marcadores de células senescentes en cultivos celulares, explantes de tejido humano y modelos animales vivos, al tiempo que extendió la vida útil media y máxima cuando se administró tarde en la vida a ratones envejecidos de tipo salvaje [1]. Esa combinación de resultados —que abarca múltiples sistemas biológicos e incluye un punto final de esperanza de vida— estableció a la fisetina como un compuesto prioritario para la investigación traslacional en longevidad.
¿Cómo Funciona la Fisetina como Senolítico?
El mecanismo central de la actividad senolítica de la fisetina se centra en la vía de señalización PI3K-Akt-BCL-2/BCL-xL. Las células senescentes regulan al alza las proteínas antiapoptóticas de la familia BCL-2 (principalmente BCL-2 y BCL-xL) como estrategia de supervivencia, bloqueando efectivamente las señales normales de muerte celular que de otro modo las eliminarían. La fisetina interrumpe esta vía, desencadenando selectivamente la apoptosis (apoptosis) en células senescentes mientras deja en gran medida inalteradas a las células sanas [7].
La investigación utilizando células madre derivadas de tejido adiposo humano (ADSC, Adipose-Derived Stem Cell) cuantificó las reducciones de marcadores de senescencia alcanzables con fisetina a 50 µM: las especies reactivas de oxígeno (ROS) disminuyeron aproximadamente un 74 a 78%, la beta-galactosidasa asociada a la senescencia (SA-β-gal) entre un 41 a 49%, y el marcador de condensación de cromatina H3K9me3 aproximadamente un 58% (todos p < 0,001 a p < 0,0001) [10]. Fundamentalmente, las células mantuvieron su capacidad de diferenciación después del tratamiento, apoyando el concepto de que la fisetina elimina las células disfuncionales sin deteriorar el conjunto de células madre sanas [10].
Más allá de la senólisis (senolysis) directa, la fisetina también suprime el SASP. Al reducir los niveles circulantes de citoquinas proinflamatorias incluyendo IL-1β, IL-6, TNF-α y CXCL12, la fisetina puede limitar el daño sistémico que causan las células senescentes incluso antes de ser completamente eliminadas [1][6]. En arterias de ratones envejecidos, esta supresión del SASP —específicamente a través del eje CXCL12— restauró la dilatación dependiente del endotelio y redujo la rigidez arterial, mejoras confirmadas como causalmente vinculadas a la eliminación de células senescentes mediante controles genéticos [6].
La farmacocinética (pharmacokinetics) de la fisetina determina cómo se utiliza en la práctica. El compuesto tiene poca solubilidad en agua y experimenta un metabolismo hepático rápido, lo que significa que la biodisponibilidad sistémica después de la dosificación oral es limitada y variable [11]. Esta limitación es biológicamente significativa: incluso cuando la fisetina alcanza tejidos diana en concentraciones efectivas, la ventana de exposición al fármaco es corta. Sin embargo, esto puede alinearse con la biología de la senólisis. Como las células senescentes tardan semanas en reacumularse después de su eliminación, se considera que una estrategia de dosificación intermitente —tomar fisetina durante un breve período y luego detenerla— es tanto racional como suficiente. Los estudios animales apoyan este punto de vista, con protocolos intermitentes (una semana encendido, dos semanas apagado) que producen mejoras duraderas en la función física y los marcadores de senescencia [5][10].
¿Quién Podría Beneficiarse de la Fisetina?
El interés en la fisetina abarca varias afecciones relacionadas con la edad donde se cree que la acumulación de células senescentes desempeña un papel mecanístico. La investigación sugiere que las personas que más pueden beneficiarse son aquellas con una carga medible de células senescentes —un estado biológico que aumenta con la edad cronológica, la obesidad, la enfermedad metabólica crónica y el tratamiento previo del cáncer [4].
En el contexto de la diabetes tipo 2, la investigación con fisetina ha mostrado una promesa particular. Un estudio que utilizó un modelo de ratón diabético encontró que la fisetina redujo las células endoteliales senescentes en la aorta y atenuó tanto el envejecimiento aórtico relacionado con la diabetes como el natural. Cuando se combinó con metformina (metformin), la fisetina produjo una protección vascular superior en comparación con la metformina sola, planteando la posibilidad de mecanismos complementarios en pacientes que ya reciben terapia metabólica estándar [7].
La fisetina también está bajo investigación activa en entornos agudos de alto riesgo. El ensayo STOP-Sepsis (NCT05758246) es un ensayo clínico aleatorizado de Fase 2 en curso que inscribe a 220 pacientes ancianos (mayores de 65 años) con sepsis, probando si la fisetina a 20 mg/kg puede reducir las puntuaciones de fallo orgánico promoviendo la eliminación de células inmunitarias senescentes [3]. Por separado, la justificación biológica de la fisetina en la gravedad del COVID-19 entre los residentes de residencias de ancianos fue la base de un ensayo clínico multicéntrico financiado por los NIH, conectando la acumulación de células senescentes en el envejecimiento con las respuestas inflamatorias amplificadas a la infección [2].
Los investigadores también han identificado un posible papel en afecciones neurológicas. La fisetina inhibe selectivamente las colinesterasas asociadas a placas de amiloide beta (AChE y BChE) en tejido cerebral humano con Alzheimer sin alterar las colinesterasas neurales normales [12]. Esto sugiere un mecanismo dual relevante para la enfermedad de Alzheimer —eliminación senolítica de células senescentes en el cerebro combinada con la preservación de la neurotransmisión colinérgica normal— aunque esto sigue siendo una hipótesis que requiere investigación clínica [12]. Más ampliamente, los datos de revisión identifican la supresión de la neuroinflamación y la reducción del estrés oxidativo como propiedades neuroprotectoras adicionales de la fisetina en múltiples modelos neurológicos preclínicos [11].
Lo Que Dice la Investigación
El caso preclínico de la fisetina es inusualmente sólido para un compuesto dietético. El estudio fundamental de 2018 demostró la extensión de la vida útil en ratones envejecidos de tipo salvaje cuando se administró fisetina tarde en la vida, junto con marcadores de senescencia reducidos en múltiples tejidos y citoquinas proinflamatorias disminuidas en explantes de tejido adiposo humano [1]. Un estudio de seguimiento de 2025 en ratones envejecidos encontró que la suplementación intermitente con fisetina mejoró las puntuaciones de fragilidad y la fuerza de prensión en un grado estadísticamente indistinguible de la eliminación genética de células senescentes positivas para p16, una comparación rigurosa raramente realizada en la investigación farmacológica [5].
Los datos en humanos son más limitados pero están comenzando a acumularse. El primer ensayo piloto en humanos publicado (n=10, 500 mg/día durante una semana al mes durante seis meses) produjo resultados mixtos: cuatro de los diez participantes mostraron reducciones en los marcadores de envejecimiento biológico, cinco mostraron aumentos y uno no mostró cambios. No se informaron eventos adversos [8]. Si bien la ausencia de daño es significativa en esta etapa temprana, la respuesta de eficacia heterogénea subraya que la fisetina no es una intervención uniforme —el estado de respondedor de edad biológica puede depender de la carga basal de células senescentes, el metabolismo individual o factores de biodisponibilidad no captados en pequeños estudios piloto.
Un estudio longitudinal en humanos (n=19) investigó los efectos del protocolo senolítico combinado sobre la edad epigenética (epigenetic). Los participantes que recibieron dasatinib más quercetina (D+Q) mostraron una aceleración significativa de la edad epigenética y una disminución de la longitud de los telómeros a los tres y seis meses. Añadir fisetina al protocolo D+Q (brazo DQF) atenuó este efecto, con cambios en la aceleración de la edad epigenética que ya no eran estadísticamente significativos [9]. Esto sugiere que la fisetina puede tener un papel moderador en los regímenes senolíticos combinados, aunque el estudio carecía de aleatorización y grupo placebo. Una revisión de 2024 de investigadores de Mayo Clinic sintetizó los datos de ensayos clínicos humanos iniciales de Fase I y Fase II, documentando disminuciones en factores SASP, incluyendo IL-6 y CRP, en estudios humanos iniciales [4].
La imagen general de la evidencia es la de fundamentos mecanísticos y preclínicos sólidos que se encuentran con señales humanas en etapa temprana. Ningún gran ensayo controlado aleatorizado completado ha establecido todavía la eficacia de la fisetina en humanos para ninguna indicación. Se espera que los ensayos en curso en sepsis, fragilidad, osteoartritis y enfermedad cardiovascular produzcan datos más definitivos en los próximos años. La biodisponibilidad sigue siendo una barrera traslacional reconocida, con estrategias de nanoentrega incluyendo liposomas y nanopartículas bajo exploración activa [11].
Efectos Secundarios y Seguridad
Los datos de seguridad humana disponibles para la fisetina son limitados en escala pero consistentemente tranquilizadores. En todos los estudios en humanos completados, incluido el ensayo piloto (n=10) que utilizó 500 mg/día durante una semana al mes durante seis meses, no se han reportado eventos adversos graves [8]. El protocolo del ensayo STOP-Sepsis dosifica la fisetina a 20 mg/kg en pacientes ancianos de UCI —aproximadamente 1.400 mg para una persona de 70 kg— y ha sido aprobado en la revisión regulatoria, reflejando una seguridad preclínica aceptable en este rango de dosis [3].
Los datos preclínicos señalan preocupaciones teóricas de genotoxicidad (genotoxicity) a concentraciones muy altas en modelos de cultivo celular. Estos hallazgos no se han traducido en daño documentado a las dosis estudiadas en animales o humanos, pero representan un área que requiere mayor caracterización [11]. La pobre biodisponibilidad oral de la fisetina puede en realidad limitar la exposición sistémica a las concentraciones en las que surgen las preocupaciones preclínicas, aunque esto también limita la eficacia terapéutica.
Una consideración práctica de seguridad es el potencial de interacción farmacológica. La fisetina experimenta un metabolismo hepático significativo a través de enzimas CYP450, creando riesgos de interacción teóricos con medicamentos que comparten estas vías metabólicas. La actividad inhibidora de BCL-2 plantea una precaución teórica en pacientes con agentes de quimioterapia. No se han realizado estudios formales de interacción fármaco-fármaco en humanos. Los médicos e investigadores señalan que se justifica precaución en pacientes con anticoagulantes, inmunosupresores o tratamientos oncológicos [4][11].
Los protocolos de dosificación intermitentes y de corta duración utilizados en investigación difieren sustancialmente de la suplementación diaria continua. La justificación biológica para la dosificación intermitente es que las células senescentes tardan semanas en reacumularse después de su eliminación, lo que significa que las ventanas de exposición breves son suficientes y el uso continuo prolongado puede no conferir beneficios adicionales [5][10]. Este patrón también limita la exposición acumulativa, lo que puede reducir la incertidumbre de seguridad a largo plazo. El perfil completo de seguridad de la fisetina en humanos queda por caracterizarse a través de los ensayos aleatorizados en curso de mayor escala.
Cómo Empezar
Los suplementos de fisetina están disponibles comercialmente sin receta, típicamente formulados como cápsulas con dosis que van de 100 mg a 500 mg. La dosis utilizada en el único estudio piloto en humanos completado fue de 500 mg por día durante una semana cada mes durante seis meses [8]. El ensayo STOP-Sepsis utiliza 20 mg/kg como dosis única o doble aguda en un entorno clínico [3]. Ningún protocolo de dosificación estandarizado ha sido validado por un ensayo controlado aleatorizado completado, y la brecha entre estos dos niveles de dosis es sustancial.
La ingesta de alimentos puede influir en la biodisponibilidad. Los datos de un compuesto derivado de la fisetina sugieren que tomar fisetina con una comida que contenga grasa puede aumentar la exposición sistémica en aproximadamente un 50% en comparación con las condiciones de ayuno. Dada la ya limitada biodisponibilidad oral de la fisetina y su rápida eliminación hepática, cronometrar la suplementación con la comida es un paso práctico razonable basado en la comprensión farmacocinética actual [11].
El patrón de dosificación intermitente —tomar fisetina durante aproximadamente una semana, luego pausar durante dos a tres semanas antes de repetir— está respaldado por datos animales y la lógica mecanística de la biología senolítica [5][1]. El uso diario continuo no está establecido como más efectivo que el uso intermitente, y los protocolos intermitentes son los que realmente se han probado en estudios en humanos. Las personas que consideren la fisetina deben discutir su uso con un proveedor de atención médica, particularmente aquellas con condiciones médicas existentes, aquellas que toman medicamentos recetados, o aquellas que están embarazadas o en período de lactancia, dados los datos de seguridad humana limitados y los riesgos de interacción teóricos.
Los enfoques de monitoreo de grado de investigación incluyen biomarcadores de la carga de células senescentes (expresión de p16 en células T circulantes, IL-6, CRP, GDF-15) y relojes de edad biológica epigenética. Sin embargo, ninguno de estos son puntos finales clínicos validados para monitorear la respuesta a la fisetina en la práctica rutinaria. La respuesta heterogénea observada en el ensayo piloto [8] refuerza que el seguimiento de la respuesta individual a través de cualquier medio disponible actualmente sigue siendo exploratorio.
Preguntas Frecuentes
P: ¿La fisetina es lo mismo que la quercetina?
La fisetina y la quercetina son ambos flavonoles y comparten similitudes estructurales, pero son compuestos distintos con diferentes perfiles de potencia como senolíticos. En el estudio de selección de Yousefzadeh 2018, la fisetina superó a la quercetina y a otros ocho flavonoides en la reducción de la carga de células senescentes en múltiples sistemas experimentales [1]. La investigación también sugiere que la quercetina y la fisetina pueden tener efectos complementarios o potencialmente sinérgicos cuando se usan juntos, aunque los regímenes combinados requieren una interpretación cuidadosa [9].
P: ¿Cuánto tiempo tarda la fisetina en actuar?
Los estudios en animales que utilizan protocolos intermitentes de una a dos semanas mostraron mejoras en los marcadores de senescencia y la función física dentro de un solo ciclo de tratamiento [5]. Los datos piloto en humanos utilizaron un protocolo de seis meses de una semana al mes, lo que dificulta aislar el curso temporal del efecto [8]. La evidencia actual no respalda una respuesta clara sobre la rapidez con que un humano individual podría notar cualquier cambio medible; la biología sugiere que se necesitan semanas para que la carga de células senescentes disminuya significativamente después de un curso de tratamiento.
P: ¿Se puede tomar fisetina con metformina?
La investigación preclínica en un modelo de ratón diabético encontró que la fisetina combinada con metformina producía reducciones superiores en la carga de células senescentes vasculares en comparación con la metformina sola [7]. Este es un hallazgo mecanísticamente plausible dado sus diferentes objetivos, pero no se ha completado ningún estudio de combinación en humanos. Las personas que ya toman metformina y están considerando la fisetina deben consultar a su médico prescriptor antes de combinar estas intervenciones.
P: ¿La fisetina cruza la barrera hematoencefálica?
La fisetina es lipófila y generalmente se espera que tenga cierta penetración en el SNC basándose en sus propiedades fisicoquímicas. Los estudios preclínicos han documentado efectos neuroprotectores en modelos de enfermedades neurológicas, y la inhibición selectiva de las colinesterasas asociadas al Alzheimer se demostró en tejido cerebral humano in vitro [12]. Sin embargo, la medición directa de la penetración en el SNC de la fisetina en humanos vivos no ha sido publicada. Esto contrasta con el ensayo de Fase 1 de Alzheimer que usa dasatinib, donde la penetración de la barrera hematoencefálica fue confirmada mediante muestreo de líquido cefalorraquídeo [4].
P: ¿Cuál es la razón principal por la que la fisetina aún no es una intervención estándar de longevidad?
Las barreras principales son la ausencia de grandes ensayos controlados aleatorizados completados en humanos y la pobre biodisponibilidad oral del compuesto. La evidencia preclínica y humana temprana es prometedora pero aún no es suficiente para establecer la fisetina como una intervención basada en evidencia para ninguna indicación específica [4][11]. Se espera que los ensayos en curso en múltiples afecciones proporcionen datos más definitivos.
Referencias
Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018;36:18-28. doi:10.1016/j.ebiom.2018.09.015. PMID: 30279143.
Verdoorn BP, Evans TK, Hanson GJ, et al. Fisetin for COVID-19 in skilled nursing facilities: Senolytic trials in the COVID era. Journal of the American Geriatrics Society. 2021;69(11):3023-3033. doi:10.1111/jgs.17416. PMID: 34375437.
Silva M, Pinto J, Torres R, et al. Senolytics To slOw Progression of Sepsis (STOP-Sepsis) in elderly patients: Study protocol for a multicenter, randomized, adaptive allocation clinical trial. Trials. 2024;25(1):685. doi:10.1186/s13063-024-08474-2. PMID: 39434114.
Tavenier J, Rasmussen LJH, Tchkonia T, Kirkland JL, et al. Fisetin as a senotherapeutic agent: Evidence and perspectives for age-related diseases. Mechanisms of Ageing and Development. 2024;221:111995. doi:10.1016/j.mad.2024.111995. PMID: 39384074.
Murray KO, Carmichael OT, Duggal NA, et al. Intermittent supplementation with fisetin improves physical function and decreases cellular senescence in skeletal muscle with aging: A comparison to genetic clearance of senescent cells and synthetic senolytic approaches. Aging Cell. 2025;24(3):e70114. doi:10.1111/acel.70114. PMID: 40437670.
Mahoney SA, Venkatasubramanian R, Darling JS, et al. Intermittent supplementation with fisetin improves arterial function in old mice by decreasing cellular senescence. Aging Cell. 2024;23(3):e14060. doi:10.1111/acel.14060. PMID: 38062873.
Ji XM, Liu YQ, Zhang DW, et al. Fisetin clears senescent cells through the Pi3k-Akt-Bcl-2/Bcl-xl pathway to alleviate diabetic aortic aging. Phytotherapy Research. 2025;39(4):1752-1765. doi:10.1002/ptr.8507. PMID: 40259678.
Lee E, Burns M. The effects of fisetin on reducing biological aging: A pilot study. Alternative Therapies in Health and Medicine. 2024;30(9):40-47. PMID: 39269340.
Lee E, Kim I, Choi J, et al. Exploring the effects of dasatinib, quercetin, and fisetin on DNA methylation clocks: A longitudinal study on senolytic interventions. Aging (Albany NY). 2024;16(5):4276-4299. doi:10.18632/aging.205581. PMID: 38393697.
Mullen M, Cicciarelli J, Alexander M, et al. Fisetin attenuates cellular senescence accumulation during culture expansion of human adipose-derived stem cells. Stem Cells. 2023;41(9):860-872. doi:10.1093/stmcls/sxad036. PMID: 37279940.
Elsallabi O, Patruno A, Pesce M, et al. Fisetin as a senotherapeutic agent: Biopharmaceutical properties and crosstalk between cell senescence and neuroprotection. Molecules. 2022;27(3):738. doi:10.3390/molecules27030738. PMID: 35164003.
Darvesh S, Walsh R, Kumar R, et al. Differential senolytic inhibition of normal versus Aβ-associated cholinesterases: Implications in aging and Alzheimer's disease. Aging (Albany NY). 2025;17(2):345-361. doi:10.18632/aging.206227. PMID: 40159237.
Este artículo es solo para fines informativos y no constituye asesoramiento médico, diagnóstico ni tratamiento. Siempre consulte a un proveedor de atención médica calificado antes de comenzar cualquier suplemento o realizar cambios en su régimen de salud.
